Als sein Bruder Lincoln (Dominic Purcell) unschuldig zum Tode verurteilt wird, plant Michael Scofield (Wentworth Miller) die unmögliche Flucht. Er lässt sich verhaften, um in dieselbe Haftanstalt zu kommen und mit Lincoln auszubrechen. Der Plan gelingt, doch der Ausbruch war erst der Anfang. Jetzt sind die Brüder die meistgesuchten Männer Amerikas und werden bis über die Grenzen der Vereinigten Staaten hinaus gejagt. Nach einem missglückten Deal landet Michael in "Sona", einer berüchtigten Gefängnis-Hölle in Panama, und Lincoln wird freigesprochen. Doch er lässt nichts unversucht, seinen Bruder Michael zu befreien. Der harte Weg zur Freiheit ist mit tödlichem Verrat, versteckten Dollarmillionen und einer finsteren Regierungsverschwörung gepflastert. Michael - zusammen mit der Frau, die er liebt, und einer Bande hartgesottener Krimineller - muss es schaffen, die "Company" zur Strecke zu bringen und vor allem am Leben zu bleiben, bis zu dem Tag, an dem die Flucht endet - für immer.